2026年4月9日，云南大学生物医药研究院陈大华团队在国际顶级综合性学术期刊Proceedings of the National Academy of Sciences（PNAS）发表了题为“Maternal IntS11 primes embryonic totipotency by organizing early zygotic transcription initiation”的研究论文，揭示了整合子复合体（Integrator complex）催化亚基IntS11作为全能因子调控早期胚胎全能性建立及合子基因组激活的新机制。

在胚胎发育的早期起始阶段，受精卵的基因组处于休眠沉默状态，因此该阶段的发育主要依赖卵母细胞中储存的母源物质。随着胚胎的发育，大量母源mRNA和蛋白质被降解，合子基因组逐渐被激活（Zygotic genome activation，ZGA）产生新的转录产物，完成“母源-合子转换”过程。合子基因组激活异常可导致胚胎夭折或发育缺陷，因此解析其调控机制是发育生物学研究的重要科学问题之一。在早期胚胎发育的起始阶段，尽管合子基因处于转录沉默状态，染色质结构会经历一系列表观遗传重塑，从特化的生殖细胞状态逐步转变为具备发育全能性的开放状态。随后，先驱转录因子通过识别并结合染色质上的特定序列，诱导局部染色质结构发生改变，从而精准激活合子基因的表达。然而，在这一关键过程中，早期胚胎染色质如何建立并维持多能性状态，以及如何调控合子基因组激活的具体分子机制目前还不是很清楚。

研究团队利用JabbaTrap系统，在果蝇早期胚胎中实现了对核内母源IntS11蛋白的特异性清除。结果显示，IntS11母源缺失会导致全基因组范围内的ZGA程序无法正常启动，并引起胚胎完全致死；同时，先驱转录因子Zelda和GAF在早期胚胎染色质上的结合显著减少。进一步的机制研究发现，IntS11通过促进RNA聚合酶II（Pol II）在启动子区域的初始招募，驱动包括Mediator复合物和通用转录因子在内的转录前起始复合物（PIC）从头组装。这一过程为先驱转录因子Zelda和GAF的稳定结合提供了必要条件，并协同促进增强子-启动子（E-P）及启动子-启动子（P-P）的空间互作，从而推动早期转录调控中心的形成。功能解析进一步揭示IntS11在ZGA过程中具有双重调控效应，遗传挽救实验表明缺失内切酶活性的IntS11突变体蛋白仍能够部分恢复早期胚胎中Pol II的招募及转录机器的组装，说明这一过程并不依赖其经典的RNA内切酶活性；而其内切酶活性则主要参与后续的转录延伸与终止过程。该发现突破了以往对整合子复合体主要参与转录近端或远端终止的传统认识，揭示了其在转录起始阶段同样具有关键且不可替代的结构性调控作用。

综上所述，该研究揭示了早期胚胎全能染色质建立及合子基因组激活的新机制，为深入理解早期胚胎“母源-合子转换”这一复杂而重要的发育事件提供新的视角和见解，也为今后研究人类胚胎发育及相关疾病提供线索。

云南大学为第一完成单位，云南大学生物医药研究院博士研究生王亮亮、王意茹和中国科学院动物研究所博士后苗雅淇为共同第一作者，云南大学生物医药研究院陈大华研究员、张国强教授、云南大学生命科学学院赖凡研究员和中国科学院动物研究所孙钦秒研究员为共同通讯作者。本研究得到科技部国家重点研发计划、国家自然科学基金委卓越研究群体延续资助项目、云南省科技领军人才及云南省西南联合研究生院科技专项等项目经费的资助。

论文链接：https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2531899123