2024年11月14日，云南大学生物医药研究院陈大华团队在国际著名学术期刊PNAS上发表了题为 “HIRA and dPCIF1 coordinately establish totipotent chromatin and control orderly ZGA in Drosophila embryos” 的研究论文，揭示了HIRA和dPCIF1协同建立果蝇早期胚胎的全能性染色质调控合子基因激活的分子机制。

在胚胎早期起始阶段，受精卵的基因组也叫合子基因组处于休眠沉默状态，因此胚胎早期发育依赖于卵母细胞中储存的母源物质（如mRNA和蛋白质等），随着胚胎发育大量母源mRNA和蛋白质降解，合子基因组逐渐被激活，新的转录产物产生，完成“母体-胚胎转换”过程。作为动物生命过程中经历的重要早期发育事件，合子基因组激活的紊乱可导致胚胎夭折或出现特定缺陷。因此，解析早期胚胎中关键母源因子介导的相关调控机制是发育生物学研究的重要科学问题之一。

尽管在胚胎早期起始阶段合子基因组处于转录沉默状态，但其染色质结构会从生殖细胞状态重新编程为全能状态。在此过程中先驱转录因子与核小体中的DNA结合，通过重塑染色质的状态激活合子基因的表达。在果蝇的母体-合子转变过程中，先驱转录因子Zelda和GAF共同调控早期胚胎中合子基因的转录激活，确保胚胎顺利过渡到后续发育阶段。然而，早期胚胎中如何建立和维持全能染色质状态，以及先驱转录因子如何被调控，使其在早期胚胎发育过程中准时、有序、精确地启动基因表达目前还不清楚。

本研究探讨了dPCIF1的功能，发现母源缺失dPCIF1会导致显著的胚胎致死，并造成早期胚胎染色质上先锋转录因子GAF的分布显著增加，表明在早期胚胎中dPCIF1通过拮抗GAF的功能来维持正常的合子基因组激活过程。进一步研究发现在早期胚胎中组蛋白H3.3的特异分子伴侣HIRA同时与dPCIF1和GAF相互作用。母源缺失HIRA导致胚胎的完全致死，并伴随合子基因整体表达的下调，而下调的合子基因与母源缺失dPCIF1导致的过早激活的合子基因高度一致，表明dPCIF1 作为一个监控因子，通过控制 GAF 的过早激活来协助 HIRA 实现有序的合子基因组激活过程。体内实验分析发现母源dPCIF1的缺失可导致GAF和HIRA在早期胚胎中的共定位信号显著增加，且GAF颗粒明显增大；体外相分离实验显示HIRA能够促进GAF与核小体NCP(H3.3)的相分离，而加入dPCIF1则显著抑制了HIRA介导的GAF-NCP(H3.3)的相分离过程。这些结果表明HIRA和dPCIF1通过调控GAF颗粒的相变来调节早期胚胎中的合子基因激活。该研究揭示了早期胚胎发育过程中合子基因激活有序调控的新机制，为深入理解早期胚胎“母体-胚胎转换”这一复杂而重要的发育事件提供了新的视角和见解。

云南大学为第一完成单位，云南大学生物医药研究院张国强教授、博士研究生苗雅淇、王亮亮和中国科学院动物研究所博士研究生宋苑为共同第一作者，云南大学生物医药研究院陈大华研究员、中国科学院动物研究所孙钦秒研究员为共同通讯作者。本研究得到国家自然科学基金委、科技部国家重点研发计划及云南省“兴滇英才支持计划”顶尖团队及科技领军人才等经费的资助。